Door Tanja Bagar
Dr. Tanja Bagar is een microbioloog met een doctoraat in de biogeneeskunde. Ze heeft uitgebreide onderzoekservaring opgedaan in de biotechnologie, moleculaire biologie en celsignalering in laboratoria in Slovenië, Duitsland en het VK. Ze heeft zich met name gericht op het endocannabinoïde systeem en de actieve stoffen uit cannabis/hennep. Haar werk leidde tot de oprichting van het Internationale Instituut voor Cannabinoïden (ICANNA), waar ze de CEO is en voorzitter van de Expert Council. Ze is ook adjunct-directeur en hoofd R&D bij een milieubedrijf. Ze is ook actief op academisch gebied. Ze doceert microbiologie en is de decaan van de masteropleiding Ecoremediaties aan de faculteit Alma Mater Europaea.
Door Erhan Yarar
Dr. Erhan Yarar is een arts in translationele geneeskunde met 20 jaar ervaring op het gebied van pediatrische en volwassen oncologie, endocrinologie en meer recent in de psychiatrie. Hij is afgestudeerd aan Hacettepe University/Turkije en behaalde verschillende certificaten aan de University of Harvard School of Medicine/VS. Hij heeft samengewerkt bij de medische behandeling van patiënten over de hele wereld, waaronder in de VS, Japan, Israël, Duitsland, Turkije en Cyprus. Hij past zowel alternatieve en complementaire geneeskunde toe, naast de conventionele geneeskunde. Hij is emeritus-lid van de International Cannabis Research Society en ICANNA. Hij heeft ervaring met de toediening van cannabinoïden zoals CBD, THC, CBG en een breed spectrum van terpenen aan zijn patiënten. Hij heeft veel artikelen geschreven, waaronder ook over depressie, diabetes en andere medische aandoeningen met betrekking tot het endocannabinoïde systeem (ECS) en het potentieel van cannabinoïden in medische behandelprotocollen.
Het verouderen is een complex van veranderingen in een organisme dat geleidelijke schade veroorzaakt die leidt tot een algemene achteruitgang van de biologische functies, waardoor het organisme vatbaarder wordt voor ziekte en uiteindelijk de dood. Hoewel het erg moeilijk is om de complexiteit van dit proces te ontrafelen, inclusief de genetische en omgevingsfactoren, is er steeds meer bewijs dat het immuunsysteem een cruciale rol speelt hierin.
Met het verstrijken van de tijd gaat de functionaliteit van ons immuunsysteem langzaam maar zeker achteruit. Dit gaat meestal gepaard met een laaggradige ontsteking en, in sommige pathologieën, met een overmatige ontstekingsreactie. Deze toestand van een plaatselijke of algemene chronische ontsteking (vergezeld van typische cellulaire verouderingsverschijnselen zoals telomeerverlies, oxidatieve stress en DNA-defecten) beschadigt alle organen. Op de lange termijn leidt dit tot het ontstaan van ouderdomsziekten, zoals osteoporose, osteoartritis, atherosclerose, neurodegeneratieve aandoeningen en kanker. Dit artikel bespreekt hoe cannabidiol (CBD) enkele aspecten van het verouderingsproces kan terugdraaien of veranderen voor een gezondere levensduur.
Homeostase wordt gedefinieerd als een zelfregulerend proces waarbij biologische systemen de neiging hebben om stabiel te blijven, terwijl ze zich aanpassen aan veranderingen in de omgeving. Als homeostase succesvol is, gaat het leven door; als het handhaven van de homeostase niet lukt, wordt de biochemie van dit organisme in gevaar gebracht en kan ziekte of overlijden volgen. Gezien de complexiteiten van een meercellig organisme, alle celcommunicatie, genetische mutaties en omgevingsinvloeden, hoe slagen onze lichamen erin om in homeostase te blijven? Het antwoord is het ECS. Het endocannabinoïde systeem is bijna overal in het menselijk lichaam aanwezig en beschermt of herstelt de homeostase in het lichaam. Het ECS is een van de belangrijkste systemen in ons lichaam, misschien zelfs het allerbelangrijkste systeem. De rol van het ECS in de homeostatische functie van ons lichaam is onmiskenbaar en de verscheidenheid aan effecten is ongelooflijk. Bovendien speelt het ook een belangrijke rol bij apoptotische ziekten, de mitochondriale functie en de hersenfunctie. Het ECS heeft ook een diepgaand effect op de regulerende processen in ons lichaam.
Het ECS biedt niet alleen een mogelijk antwoord op ziekten waarvoor (nog) geen genezing is, maar het kan ook de aanpak veranderen waarmee we aandoeningen en symptomen in de geneeskunde benaderen. Door ons op dit systeem te richten, zouden we onze focus kunnen verleggen van invasieve farmacologische interventies (d.w.z. selectieve serotonineheropnameremmers voor depressie, benzodiazepinen voor angst, chemotherapie voor kanker) naar het ontrafelen van het mysterie waarom het lichaam niet in staat is om homeostase te handhaven. In de afgelopen jaren richtte het farmacologisch onderzoek zich op de ontwikkeling van synthetische verbindingen die door het moduleren van het ECS mogelijk als medicijn zouden kunnen worden gebruikt.
Van cannabinoïden is aangetoond dat ze een goed gedocumenteerde immuno-modulerende activiteit en neuroprotectieve en antioxidatieve werking hebben, waardoor ze goede kandidaten zijn als anti-verouderingsmoleculen. Ook verbindingen die de binding en het metabolisme van endocannabinoïden moduleren kunnen effectief zijn als anti-verouderingstherapie. In de context van complexe regulerende mechanismen kunnen endocannabinoïden een belangrijke rol spelen vanwege hun neuro- en immuno-modulerende effecten in het centrale en perifere zenuwstelsel. Een van de manieren om het ECS te moduleren is door het gebruik van niet-psychoactieve cannabidiol of CBD.
Antioxidanten zijn chemicaliën die de effecten van vrije radicalen verminderen of voorkomen. Ze geven een elektron af aan vrije radicalen, waardoor hun reactiviteit wordt verminderd. Antioxidanten kunnen de vorming van vrije radicalen verminderen, vernietigen of hun afbraak versterken. In tegenstelling tot andere cannabinoïden bevat CBD twee fenolische groepen. Het is een sterke antioxidant waarvan het effect wordt bereikt door verschillende cellulaire mechanismen, waaronder de remming van oxidatieve stress en preventie van het genereren van reactieve zuurstofcomponenten (ROS). Oxidatieve stress, als gevolg van een overproductie van ROS, is gerelateerd aan tal van negatieve effecten en kan leiden tot de ontwikkeling of verergering van verschillende pathologische toestanden. Het is een belangrijke oorzaak van veroudering en leeftijdsgerelateerde symptomen. Onderzoek heeft aangetoond dat het endocannabinoïde systeem oxidatieve stress kan moduleren en dat cannabidiol een krachtig antioxidatief effect heeft. CBD vertoont veelbelovende farmacotherapeutische eigenschappen, omdat het geen psychoactieve effecten heeft, een zeer goed veiligheidsprofiel bezit en antioxidatieve eigenschappen bevat.
Een ander doelwit van cannabinoïden dat belangrijk is in de veroudering zijn de peroxisoom proliferator-geactiveerde receptoren (PPARs). Dit is een familie van nucleaire receptoren die fungeert als transcriptiefactoren die de expressie reguleren van een grote verscheidenheid aan genen die een rol spelen bij het metabolisme, immuunreactie, celdifferentiatie en een verscheidenheid aan andere cellulaire veranderingen en adaptieve reacties. PPARs worden geactiveerd door een groot aantal endogene en exogene lipidemoleculen, waaronder fyto- en endocannabinoïden, naast endocannabinoïde-achtige verbindingen. CBD werkt als een PPAR-agonist en sommige van de bewezen effecten van CBD zijn het gevolg van dit agonisme (verzwakking van neuro-inflammatie en neurodegeneratie). PPAR-γ-agonisten activeren direct de genen van het glucosedetectieapparaat in de lever- en pancreas-β-cellen. We weten hoe belangrijk stabiele bloedsuikers en een goede insulinerespons zijn voor het gezonde lichaam en ook dat dit met de leeftijd ontregeld raakt. Daarom is het duidelijk dat de effecten die CBD uitoefent via de PPAR-γ-receptoren cruciaal zijn bij gezond ouder worden. CBD kan zelfs dienen als basis voor het ontwerp van nieuwe insulineresistentie- en anti-obesitasmiddelen, die werken als PPAR-γ-agonisten en gezond ouder worden ondersteunen en de levensduur verlengen, door de lever en pancreas te beschermen en te zorgen voor stabiele bloedsuikerspiegels.
Het is algemeen bekend dat stress veroudering veroorzaakt en versnelt. Van CBD is aangetoond dat het de hypothalamus-hypofyse-bijnier-as van stressrespons in evenwicht brengt. Ook weet men dat het een antidepressieve werking heeft. CBD reguleert de productie van hormonen in de hypothalamus, hypofyse en bijnieren. Er is zelfs aangetoond dat het de perceptie van stressstimuli moduleert. Vanwege een aantal van deze effecten heeft CBD een algeheel balancerend effect op de stressrespons. Hierdoor worden de cortisolpieken verlaagd en de weefsels beschermd tegen schade veroorzaakt door cortisol. De antidepressieve effecten van CBD worden ook gemedieerd via verschillende routes waarbij de activering van 5-HT1A-receptoren een rol speelt, naast de effecten die CBD heeft op pro-inflammatoire cytokines, vrije radicalen en oxidanten. In de afgelopen jaren heeft een groot aantal bewijzen aangetoond dat het een belangrijke rol speelt in de oorzakenleer van depressie. Een mogelijke verklaring voor deze effecten van CBD is dat oxidatieve stress de gliacelfunctie nadelig beïnvloedt en leidt tot neuronbeschadiging in de hersenen, en CBD bestrijdt deze nadelige effecten.
Preklinische modellen hebben goed inzicht gegeven in het verouderingsproces met consistente gegevens die wijzen op de rol van de insuline-afscheiding of insulinegevoeligheid en groeihormoon bij het moduleren van de levensduur. De afscheiding van groeihormoon en insuline-achtige groeifactor-1 neemt in de loop van de tijd af. Bij personen ouder dan 60 jaar kunnen alleen zeer lage niveaus worden vastgesteld; dit wordt ook somatopauze genoemd. Hoewel het algemeen bekend is dat verhoogde insulinegevoeligheid en lage insulinespiegels geassocieerd zijn met een verbeterde overleving, is er nu voldoende bewijs dat aantoont dat groeifactor en insulineachtige groeifactor 1 ook ingrijpende effecten hebben op de levensduur bij mensen. Dit idee leidde tot het grootschalige gebruik en misbruik van de recombinante menselijke groeifactor als middel tegen veroudering, ondanks de vele bijwerkingen die het veroorzaakt. De activering van cannabinoïde receptoren lijkt de insuline-afscheiding en insulinereceptorsignalering te moduleren, evenals de productie van groeihormoon. CBD produceert effecten op deze hormonen door de binding aan TRPV2. CBG is ook een belangrijke fytocannabinoïde om te overwegen, aangezien bewezen is dat het de expressie van het gen voor insuline-achtige groeifactor 1 beïnvloedt. CBG kan daarnaast positieve effecten hebben op de levensduur vanwege de interacties met α-2-adrenoceptoren en serotonine 1A-receptor. Er zijn ook toenemende bewijzen die suggereren dat mTOR-signalering de levensduur en veroudering beïnvloedt. mTOR is een evolutionaire geconserveerde signaalroute die basale cellulaire en organismale reacties coördineert, zoals celgroei, proliferatie, apoptose en ontsteking. Remming van de mTOR verhoogt de levensduur in alle bestudeerde modelorganismen. Van CBD en CBG is waargenomen dat ze de mTOR-signalering moduleren, wat wijst op een ander mechanisme van cannabinoïden dat de levensduur beïnvloedt. Het vermogen van CBD om de activiteit te onderdrukken van genen die een rol spelen bij sommige kankersoorten en de mitochondriale functie (cellulair energiemetabolisme) te ondersteunen, hebben ook een cruciaal effect op een langere levensduur.
Cannabinoïden werken ook op DNA-niveau op de telomeren. De kapjes van DNA aan de uiteinden van onze chromosomen die fungeren als een interne klok bepalen de snelheid waarmee we ouder worden. Ze worden korter in de loop van de tijd omdat onze cellen zich delen. Wanneer ze te kort worden, kunnen de chromosomen zich niet meer vermenigvuldigen en sterven de cellen. Veel anti-verouderingstherapieën, zelfs gentherapieën, richten zich op telomeren, meestal door het enzym telomerase te beïnvloeden dat de telomeren afbreekt. Het is interessant dat is aangetoond dat cannabinoïden de activiteit van dit enzym aanzienlijk verminderen. Er zijn verschillende belangrijke factoren die de lengte van telomeren beïnvloeden, waarvan SIRT1 een van de best bestudeerde factoren is. Dit eiwit maakt deel uit van de Silent Information Regulator 2 (Sir2) eiwitfamilie, waarvan is aangetoond dat het nodig is om deze beschermkapjes intact te houden. De expressie ervan is van cruciaal belang bij verschillende ziekten, waaronder metabool syndroom, hart- en vaatziekten, kanker en neurodegeneratie. Van CBD is aangetoond dat het upregulatie van de expressie van SIRT1 veroorzaakt, wat een nieuw puzzelstukje toevoegt aan gezond ouder worden en een lang leven.
Een onderzoek in mei 2020 toonde aan dat 51% van de senioren een verbetering zag in hun levenskwaliteit na het gebruik van CBD en 89% van de gebruikers zou het aanbevelen aan vrienden voor terugkerende gezondheidsproblemen. Het langdurig gebruik van CBD blijkt veilig te zijn en zelfs bij hoge doseringen treedt er geen toxicologisch effect op. Onderzoeken in dieren tonen ook aan dat CBD mogelijk de levenskwaliteit kan verhogen en de levensduur verlengt. Studies in een diermodel van nematode Caenorhabditis elegans hebben aangetoond dat CBD de gemiddelde levensduur met 18,3% verlengde en dat de activiteit in het late stadium tot 206,4% werd verhoogd. Dit wijst op een mogelijke toepassing van CBD in het verlengen van de levensduur en het positief beïnvloeden van de levenskwaliteit.
Er is steeds meer bewijs dat CBD invloed heeft op de vele factoren die een rol spelen bij veroudering. Het fungeert daarom als een krachtige molecule tegen de veroudering en bevordert gezond ouder worden en een lang leven. Aan de ene kant heeft CBD een belangrijke en positieve invloed op de onderliggende biologische verouderingsprocessen, maar aan de andere kant pakt het ook veel van de symptomen aan die gerelateerd zijn aan aandoeningen die het gevolg zijn van het verouderingsproces.
Literatuurbronnen:
1. Sallaberry, C.A., & Astern, L. (2018). The Endocannabinoid System, Our Universal Regulator. Journal of Young Investigators, 34
2. Paradisi A, Oddi S, Maccarrone M. The endocannabinoid system in ageing: a new target for drug development. Curr Drug Targets. 2006 Nov;7(11):1539-52. doi: 10.2174/1389450110607011539. PMID: 17100593.
3. Yang , L. , Rozenfeld , R. , Wu , D. , Devi , L. A. , Zhang , Z. , & Cederbaum , A. ( 2014 ) . Cannabidiol protects liver from binge alcohol-induced steatosis by mechanisms including inhibition of oxidative stress and increase in autophagy . Free Radical Biology and Medicine , 68 ,260 – 267 .
4. Usami , N. , Yamamoto , I. , & Watanabe , K. ( 2008 ) . Generation of reactive oxygen species during mouse hepatic microsomal metabolism of cannabidiol and cannabidiol hydroxy-quinone . Life Sciences , 83 ( 21– 22 ), 717 – 724 .
5. Pellati, F.; Borgonetti,V.; Brighenti,V.; Biagi,M.; Benvenuti,S.; Corsi,L.; Cannabis sativa L. and Non psychoactive Cannabinoids: Their Chemistry and Role against Oxidative Stress, Inflammation and Cancer, Biomed. Res. Int. 2018, 2018.
6. Iannotti FA, Vitale RM. The Endocannabinoid System and PPARs: Focus on Their Signalling Crosstalk, Action and Transcriptional Regulation. Cells. 2021 Mar 7;10(3):586. doi: 10.3390/cells10030586. PMID: 33799988; PMCID: PMC8001692.
7. Iannotti, F.A.; De Maio, F.; Panza, E.; Appendino, G.; Taglialatela-Scafati, O.; De Petrocellis, L.; Amodeo, P.; Vitale, R.M. Identification and Characterization of Cannabimovone, a Cannabinoid from Cannabis Sativa, as a Novel PPAR Agonist via a Combined Computational and Functional Study. Molecules 2020, 25, 1119.
8. Izzo AA, Borrelli F, Capasso R, Di Marzo V, Mechoulam R. Non-psychotropic plant cannabinoids: new therapeutic opportunities from an ancient herb. Trends Pharmacol Sci. 2009 Oct;30(10):515-27. doi: 10.1016/j.tips.2009.07.006. Epub 2009 Sep 2. Fe de erratas en: Trends Pharmacol Sci. 2009 Dec;30(12):609. PMID: 19729208.
9. Xu L, Ma X, Verma N, Perie L, Pendse J, Shamloo S, Marie Josephson A, Wang D, Qiu J, Guo M, Ping X, Allen M, Noguchi A, Springer D, Shen F, Liu C, Zhang S, Li L, Li J, Xiao J, Lu J, Du Z, Luo J, Aleman JO, Leucht P, Mueller E. PPARγ agonists delay age-associated metabolic disease and extend longevity. Aging Cell. 2020 Nov;19(11):e13267. doi: 10.1111/acel.13267. Epub 2020 Nov 21. PMID: 33219735; PMCID: PMC7681041.
10. Zanelati TV, Biojone C, Moreira FA, Guimarães FS, Joca SR. Antidepressant-like effects of cannabidiol in mice: possible involvement of 5-HT1A receptors. Br J Pharmacol. 2010 Jan;159(1):122-8. doi: 10.1111/j.1476-5381.2009.00521.x. Epub 2009 Dec 4. PMID: 20002102; PMCID: PMC2823358.
11. Eisenstein TK, Meissler JJ. Effects of Cannabinoids on T-cell Function and Resistance to Infection. J Neuroimmune Pharmacol. 2015; 10 (2): 204-216. doi:10.1007/s11481-015-9603-3
12. De Bonis, M. L., Ortega, S., & Blasco, M. A. (2014). SIRT1 is necessary for proficient telomere elongation and genomic stability of induced pluripotent stem cells. Stem cell reports, 2(5), 690–706. https://doi.org/10.1016/j.stemcr.2014.03.002
13. Guarente L, Franklin H. Epstein lecture: sirtuins, aging, and medicine. N Engl J Med. (2011) 364:2235–44. doi: 10.1056/NEJMra1100831
14. Kang S, Li J, Yao Z, Liu J. Cannabidiol Induces Autophagy to Protects Neural Cells From Mitochondrial Dysfunction by Upregulating SIRT1 to Inhibits NF-κB and NOTCH Pathways. Front Cell Neurosci. 2021 Mar 30;15:654340. doi: 10.3389/fncel.2021.654340. PMID: 33859553; PMCID: PMC8042325.
