Maak kennis met de experts: Cecilia J. Hillard

"Maak kennis met de experts" is een serie interviews afgenomen door experts op het gebied van Cannabis met voorlopers in de wereld van onderzoek en klinische wetenschap over het gebruik van Cannabis als medicijn.

Cecilia J Hillard heeft een PhD en is hoogleraar farmacologie en directeur van het Neuroscience Research Center aan het Medical College of Wisconsin. Haar laboratorium bestudeert de farmacologie en biochemie van cannabinoïden. Haar onderzoek wordt sinds 1987 gefinancierd door NIH. Ze heeft inmiddels meer dan 225 artikelen gepubliceerd die door collega's zijn getoetst en heeft een H-index van 73.

Dr. Hillard ontving de 2011 Mechoulam Award en de 2017 Lifetime Achievement Award van de International Cannabinoid Research Society voor haar bijdragen aan onze kennis van de cannabinoïde farmacologie.

Guillermo Moreno-Sanz: Cecilia, Hoe raakte u voor het eerst betrokken bij onderzoek naar cannabinoïden? U bestudeerde hoe THC werkte voordat de CB1-receptoren werden ontdekt.

Cecilia Hillard: Ik studeerde in januari 1977 af met een graad in scheikunde en keerde terug naar mijn geboorteplaats Milwaukee. Helaas was de economische situatie in Milwaukee op dat moment slecht en waren er nauwelijks banen voor chemici. Maar ik kreeg gelukkig een baan als onderzoekstechnicus in het laboratorium van een nieuwe onderzoeker aan het Medical College of Wisconsin, Dr. Alan Bloom. Alan had zojuist een postdoctorale fellowship voltooid bij Dr. Bill Dewey en was zijn eigen lab begonnen om de werkingsmechanismen van cannabinoïden te onderzoeken. Dit was nog voordat er een receptor werd geïdentificeerd. Ja, Alan dacht dat THC de signalering van andere neurotransmitters veranderde door hun afgifte en/of synthese te veranderen. En hij bleek gelijk te hebben! Het was een heel handmatig proces. We hebben duizenden synaptosomale preparaten gemaakt en de catecholamine-omzet onderzocht, zoals serotonine en dopamine.

GMS: Wat was destijds de overheersende hypothese? Was u alleen? Welke andere onderzoekers herinnert u zich nog uit die tijd?

CH: De overheersende hypothese was dat THC een interactie aanging met membraanlipiden en daardoor de werking van membraaneiwitten fysiek veranderde. En dit leidde dan tot veranderingen in het functioneren van de "klassieke" neurotransmitters. We waren voornamelijk gericht op de biogene aminen. We waren niet de enigen. Ik herinner me veel geweldige gesprekken met Alex Makriyannis in die tijd over dit idee. Via Alan maakte ik kennis met de cannabinoïden groep van de Virginia Commonwealth University, waaronder Billy Martin, Sandra Welch en natuurlijk Bill Dewey.

GMS: U bent een pionier op dit gebied. Ik kan me niet voorstellen hoe enerverend het moet zijn geweest om deel uit te maken van het onderzoek naar cannabinoïden in de afgelopen 30 jaar Welke doorbraak (en) herinnert u zich in het bijzonder?

CH: Er is geweldige vooruitgang bereikt! Natuurlijk herinner ik me dat Allyn een duidelijke verbindingslocatie vond met 3H-CP55940 als ligand. En de heroïsche inspanningen van Bill Devane en Raphi Mechoulam om anandamide te identificeren als een endogene ligand. Ik herinner me ook nog heel levendig de autoradiografiestudies van Miles Herkenham, die aantoonden dat de receptor voornamelijk presynaptisch was en het artikel van Ken Mackie dat aantoonde dat cannabinoïden de calciuminstroom remden. Deze onderzoeken zetten me ertoe aan om opnieuw naar de afgifte van neurotransmitters te kijken, met behulp van synaptosomen. Maar de gevoeligheid was er gewoon niet. Het bleek natuurlijk dat elektrofysiologische benaderingen de beste manier waren om deze vraag te beantwoorden.

GMS: Als onderzoeker hebt u veel aspecten van de moleculaire biologie, fysiologie en farmacologie van cannabinoïden bestudeerd. Is er een onderwerp dat u in het bijzonder fascineert? Op welke van uw bijdragen bent u het meest trots?

CH: Ik moet zeggen dat ik het meest gefascineerd ben door ons huidige werk om erachter te komen hoe de CB2-receptor signalen signaleert en wat de signalering ervan reguleert. Het is een moeilijke weg geweest en we krijgen eigenlijk nu pas de tools die we nodig hebben om antwoorden te vinden. Ik ben het meest trots op ons werk op het gebied van stress, maar ik kan hier niet alleen met de eer gaan strijken. Het onderzoek werd gedreven door Sachin Patel in mijn lab en door Matt Hill in Vancouver. Ik betaalde alleen de rekeningen en redigeerde hun geweldige manuscripten! Ik ben zo trots dat ze allebei nog steeds actief zijn in het cannabinoïde onderzoeksveld en uitstekende bijdragen leveren.

GMS: Na vele jaren van farmaceutische ontwikkeling zijn de fytocannabinoïden nog steeds de tools die we hebben om het ECS klinisch te bereiken. Denkt u dat het therapeutische potentieel van cannabis en cannabinoïden overtrokken is? Welke strategieën zullen volgens u in de toekomst worden getest om hun therapeutische index te verhogen?

CH: Ik denk dat de fytocannabinoïden veelbelovend zijn voor de therapeutische ontwikkeling, maar we moeten het gebruik van de cannabis in zijn totaalvorm loslaten. De plant heeft ons een prachtige farmacopee aan moleculen gegeven, maar ze hebben ook enkele minpunten. Deze minpunten zijn onder meer de nadelige bijwerkingen, zoals u al zei, en de zeer slechte orale biologische beschikbaarheid. Ik denk dat het een belangrijke benadering is om de verschillende moleculen 'te ontleden' en ze te combineren op manieren die een maximale synergie bereiken en de nadelige bijwerkingen verminderen.

GMS: Dit is een interessante discussie omdat de preparaten van hele planten zijn afgeschilderd als effectiever en minder aversief dan gezuiverde cannabinoïden, zoals bijvoorbeeld Marinol. Op de recreatieve markten is het bestaan van een "entourage-effect" tussen moleculen in de plant bijna een axioma, hoewel het huidige wetenschappelijke bewijs een dergelijk effect lijkt te ontkrachten. Om terug te komen op uw eerdere antwoord: de nadelige bijwerkingen die door cannabis worden veroorzaakt, lijken verband te houden met de THC-dosering, en de slechte orale biologische beschikbaarheid is het gevolg van de lipofiele aard van cannabinoïden. Hoe denkt u dat deze "minpunten" die u noemt, overkomen kunnen worden?

GH: Ik ben het met u eens dat het entourage-idee niet wordt ondersteund door experimenteel bewijs. Een reden is echter dat het een enorme inspanning vergt om alle combinaties uit te voeren die nodig zijn om interacties te bepalen. Maar om uw vraag te beantwoorden: als we de mogelijkheid zouden hebben om de fytocannabinoïden te mixen en matchen, dan kan ik me voorstellen dat we net genoeg THC kunnen toevoegen om gunstige effecten te produceren terwijl de nadelige bijwerkingen tot een minimum worden beperkt. Ik kan me ook voorstellen dat we structurele veranderingen in de moleculen kunnen aanbrengen waardoor hun metabolisme kan afnemen, bijvoorbeeld met cytochroom P450. Ik zeg niet dat dit eenvoudig is, maar ik denk dat we heel exact moeten omgaan met de dosering en de willekeurige farmacokinetiek moeten vermijden die plaatsvindt bij orale doseringen.

GMS: Tijdens de ICRS-conferentie waar u uw prijs ontving, concentreerde u zich op CB2-receptoren. Wat is volgens u het potentieel van de klinische toepassing hiervan die een therapeutisch voordeel kan opleveren? Het ontbreken van bedwelmende effecten bij de CB1-receptor is altijd gepresenteerd als een voordeel van deze farmacologische strategie, maar welke indicaties zouden baat kunnen hebben bij systemische CB2-modulatie (activering of blokkade)?

CH: Ik denk dat niemand nog een uitspraak durft te doen over de mogelijkheden van de CB2-liganden. Preklinische gegevens geven weer dat activering van CB2-receptoren gunstig zou kunnen zijn bij de behandeling van veel interessante en potentieel belangrijke ziekten, waaronder neurodegeneratie, ontsteking, fibrose en de gezondheid van onze botten. Maar we moeten meer weten over hoe receptorexpressie wordt gereguleerd, welke celtypen belangrijk zijn, en het is duidelijk dat er bij veel CB2-liganden een zeer significante vertekening van ligandsignalering plaatsvindt.

GMS: Natuurlijke verbindingen, zoals B-caryofylleen of sommige vetzuuralkylamiden uit Ecchinacea, werden beschreven als selectieve CB2-agonisten en verkocht als voedingssupplementen. Verwacht u dat er in de toekomst therapeutische claims worden gedaan met behulp van deze of andere CB2-liganden?

CH: Wat het gebruik hiervan als voedingssupplementen betreft, maak ik me zorgen dat het de wateren vertroebelt in onze poging om de cannabinoïden te exploiteren als therapeutische behandeling bij ziekten. Bedrijven willen geen geld uitgeven om een medicijn te ontwikkelen als consumenten hetzelfde kunnen kopen zonder recept. Ik denk dat dit de ontwikkeling van fytocannabinoïden in het algemeen heeft geschaad.

GMS: De cannabisindustrie lijkt het landschap voor wetenschappelijk onderzoek te veranderen. Wat vindt u ervan dat meer bedrijven betrokken zijn bij en geïnteresseerd zijn in organisaties zoals ICRS of IACM? Veel gerenommeerde academici adviseren bekende bedrijven. U bent adviserend bestuurslid bij Phytecs. Hoe is deze ervaring?

CH: Ik denk dat we voorzichtig moeten zijn, maar we werken allemaal aan vergelijkbare doelen om meer te leren over cannabinoïden en hun mogelijke therapeutische toepassingen. Ik vond het heel interessant om te leren hoe bedrijven met winstoogmerk denken en prioriteiten stellen. Uiteindelijk zullen meer samenwerking en meer financiering (zonder verplichtingen!) ons onderzoek alleen maar ten goede komen en het proces versnellen om patiënten effectieve en veilige medicijnen te bieden.

GMS: Welke invloed heeft de Amerikaanse federale wetgeving op uw onderzoek? Veel van de Amerikaanse staten zijn wetgeving aan het invoeren om het gebruik van cannabis voor zowel medicinaal als "volwassen" (lees: recreatief) gebruik toe te staan. Wat is uw mening over het huidige systeem?

CH: Op federaal niveau was het moeilijk voor degenen onder ons die geïnteresseerd zijn in cannabinoïden zonder THC om te begrijpen wat de DEA-regels zijn. Ik hoop dat dit snel wordt opgelost en dat we CBD kunnen gebruiken in ons onderzoek zonder dat we een Schedule 1-vergunning nodig hebben (Schedule 1-substanties of drugs zouden geen geaccepteerde medicinale werking hebben en een hoog risico op misbruik). In Wisconsin heeft dat niet zo veel invloed op mijn werk. Onze staat heeft een zeer redelijk proces voor het verkrijgen van speciale toestemming voor medicinaal gebruik, zolang we een DEA-vergunning hebben.

GMS: In staten als Californië of Colorado wordt belastinginkomsten uit de verkoop van cannabis opnieuw geïnvesteerd in onderzoeken aan openbare universiteiten. De wetgeving in Wisconsin is bijzonder restrictief, alleen CBD is toegestaan bij extreme gevallen van ernstige pediatrische epilepsie. Zou u soortgelijke veranderingen in uw staat willen?

CH: Extra financiering die betaald wordt door belastingen zou geweldig zijn, maar ik vrees dat Wisconsin de belastingen voor andere dingen zou gebruiken, net zoals ze hebben gedaan met de compensatiegelden van de tabaksindustrie (dit geld ging naar de aanleg van wegen en niet naar onderzoek).

GMS: Beste Cece, heel erg bedankt dat u de tijd hebt genomen om dit alles met onze lezers te delen!