Door Viola Brugnatelli
Viola Brugnatelli is een neurowetenschapper en endocannabinoloog. Ze doet onderzoek naar cannabis en doceert aan de Faculteit Neurowetenschappen, Universiteit van Padua, Italië. Ze is de mede-oprichter van Cannabiscienza, een voorlichtingsbedrijf voor professionals in de gezondheidszorg over het endocannabinoïde systeem en medicinale cannabis.
Viola is al lange tijd lid van de International Cannabinoid Research Society en is de Italiaanse ambassadeur voor de International Association for Cannabis Medicine. Ze heeft een achtergrond in farmacologische laboratoria en is gespecialiseerd in 'wees' cannabinoïde/terpenoïde receptoren en hun signalering bij pijn en ontsteking.
Momenteel werkt ze samen met Fundación Canna, de redactie van het Journal of Cannabinoid Medicine en ze schrijft als gastauteur voor een reeks tijdschriften op dit gebied, waaronder Project CBD. Viola heeft in de loop der jaren bijgedragen aan verschillende CME-cursussen over cannabis, en heeft wereldwijd artsen en apothekers voorgelicht. Ze is de VP van een non-profitorganisatie die vrouwen motiveert en steunt om in de plantengeneeskunde te werken.
Wat haar het meest fascineert aan de cannabisplant is dat we nog veel kunnen leren over het endocannabinoïde systeem en hoe we dit systeem op verschillende manieren kunnen moduleren die verder gaan dan fytocannabinoïden (plantaardige cannabinoïden). De laatste tijd werkt ze nauw samen met anesthesiologen die met hypnotherapie opereren om de rol van het ECS (endocannabinoïde systeem) te evalueren in het vermogen om onze bewustzijnstoestanden te veranderen zonder medicijnen.
"Maak kennis met de experts" is een serie interviews afgenomen door experts op het gebied van Cannabis met voorlopers in de wereld van onderzoek en klinische wetenschap over het gebruik van Cannabis als medicijn.
Livio Luongo (1979) is universitair hoofddocent farmacologie aan de Universiteit van Campania Luigi Vanvitelli. Hij heeft meer dan 100 publicaties op zijn naam staan en ontving een prijs van het prestigieuze Universal Scientific Education and Research Network (USERN).
Zijn onderzoeksinteresse gaat uit naar de rol van het endocannabinoïde systeem bij de pathofysiologie van chronische/degeneratieve neuro-inflammatoire ziekten, neuron-glia communicatie en nieuwe farmacologische hulpmiddelen die zich daarop kunnen richten.
In de loop van 2019 en 2020 heeft zijn groep, samen met de onderzoeksgroep geleid door professor in de chemie Giuseppe Cannazza, aan de Universiteit van Modena en Reggio Emilia, zes nieuwe fytocannabinoïden geïdentificeerd en geïsoleerd: THCP, CBDP, THCB, CBDB, THCH en CBDH. Voor deze ontdekkingen is de Italiaanse cannabisvariëteit FM2 gebruikt. In dit interview vertelt hij wat hij tot nu toe heeft geleerd van zijn werk op dit gebied.
Viola Brugnatelli: Hoe bent u begonnen met cannabinoïden?
Livio Luongo: Sinds ik in 2006 aan mijn doctoraat in de farmacologie begon, houd ik me bezig met de studie van chronische pijn. Destijds was mijn promotor professor Sabatino Maione. Hij is nu directeur Farmacologie van de afdeling Experimentele Geneeskunde, Universiteit van Campania Luigi Vanvitelli, en hij werkte samen met Dr. Vincenzo Di Marzo in onderzoek naar nieuwe endogene moleculen die behoren tot het endocannabinoïde systeem. Zodoende was ik aan het begin van mijn carrière betrokken bij de studie van cannabinoïden.
VB: Wat is uw bijdrage op het gebied van cannabis?
LL: Zoals ik net vertelde, heb ik aan het begin van mijn doctoraat meer aan endocannabinoïden gewerkt dan aan van cannabis afgeleide verbindingen. We werkten aan de CB2- en TRPV1-receptoren en benadrukten hun mogelijke rol bij neuropathische pijn en bij de sensorische en neuropsychiatrische kenmerken van deze slopende ziekte. We hebben, althans gedeeltelijk, het werkingsmechanisme van palmitoylethanolamide (PEA) en andere endocannabinoïde-achtige verbindingen die een rol spelen bij de pathofysiologie van chronische neuropathische pijn, in kaart gebracht.
De afgelopen jaren heb ik echter ook onderzoek gedaan naar van cannabis afgeleide verbindingen in modellen van chronische pijn, traumatisch hersenletsel en andere neuropsychiatrische ziekten.
VB: Wat is uw bijdrage aan de ontdekking van de nieuwe kleine cannabinoïden die onlangs zijn geïdentificeerd?
LL: Deze nieuwe cannabinoïden zijn geïsoleerd door de onderzoeksgroep onder leiding van professor Giuseppe Cannazza aan de Universiteit van Modena. Met mijn groep hebben we die verbindingen farmacologisch gekarakteriseerd in pijnmodellen en, met name voor tetrahydrocannabiforol (THCP), met de tetrad-test. Dit is een veelgebruikte test voor het screenen van geneesmiddelen die cannabinoïde-receptor gemedieerde effecten bij knaagdieren veroorzaken. De vier gedragscomponenten van de tetrad zijn: 1) spontane activiteit, 2) katalepsie, 3) hypothermie en 4) analgesie. Door deze gedragsevaluaties hebben we de in vitro verkregen gegevens die door de Cannazza-groep zijn verzameld, kunnen bevestigen. Het is interessant dat tetrahydrocannabiforol veel krachtiger is dan THC bij het produceren van tetrad-gedrag en we hebben ontdekt dat we bij het gebruik van dezelfde concentratie THC, namelijk 10 mg/kg, een enorm sterk farmacologisch effect verkregen. Zodoende verlaagden we de dosering en kwamen we uit op ongeveer 2 mg/kg, waarbij we nog steeds tetrad-gedrag verkregen.
Met betrekking tot de andere verbindingen gebruikten we een model van tonische pijn veroorzaakt door de injectie van formaline in de poot. Deze pijn werd gekenmerkt door twee verschillende pijnfasen. De eerste is een intense pijnprikkel, gevolgd door een chronisch pijneffect veroorzaakt door formaline.
De injectie van deze verbindingen, met name THCP, verminderde de nocifensieve pijn die het gevolg was van de injectie in de poten. Dit effect werd gemedieerd door zowel CB1- als CB2-receptoren, omdat selectieve antagonisten van CB1- en CB2-receptoren in staat waren het effect van de verbinding teniet te doen. Dit is zeer interessant en we moeten nu verder onderzoek doen naar de mogelijke toepassingen bij neuropatische pijn, wat tot nu toe een vorm van onbehandelbare pijn is.
De andere verbindingen die door onze collega's zijn ontdekt en verder worden gekarakteriseerd door onze groep, verdienen echter ook nader onderzoek voor hun mogelijke toepassing bij chronische pijn, met name neuropathische pijn die vaak zelfs ongevoelig is voor opioïden. Deze verbindingen zijn de butol-analogen en eptyl-analogen.
VB: Wat was de procentuele concentratie van deze verbindingen in de cannabisvariëteit die u hebt getest?
LL: De geteste chemovar had een zeer lage concentratie van deze verbindingen. De concentratie CBD was ongeveer 15 mg x gram, THC was ongeveer 40 mg x gram, CBDB of cannabidibutol, had een concentratie rond de 0,4-5 mg x gram, dus de CBDB-concentratie was 100 keer lager dan de concentratie van CBD.
Hetzelfde geldt voor THCP met een concentratie van een honderdste van de concentratie THC, terwijl de concentratie van de overeenkomstige butylhomoloog (THCB) ongeveer 150% lager was in vergelijking met de concentratie van CBD en 100 keer lager dan de concentratie van THC. De concentraties in de FM2-cannabisvariëteit waren daarom erg laag.
VB: Kunnen we deze verbindingen ook in andere chemovars (of chemotypes) vinden? Is het mogelijk om de genetica van andere variëteiten te verbeteren zodat ze grotere hoeveelheden van deze verbindingen kunnen produceren?
LL: Ja, natuurlijk is het mogelijk om hogere en lagere concentraties van deze verbindingen aan te treffen in andere cannabissoorten.
We weten echter nog niet of deze verbindingen op enzymatische wijze in de cannabisplant worden aangemaakt. We willen graag weten of er een enzym is dat THCP synthetiseert, zoals THCA. Als dat het geval is, dan is het mogelijk om variëteiten te creëren, aan te passen of te selecteren die hogere concentraties THCP produceren.
VB: U hebt een radiobindingstest uitgevoerd om de affiniteit van deze verbindingen voor CB1-receptoren te testen en u ontdekte dat een van deze verbindingen, namelijk tetrahydrocannabiforol (THCP), 30 keer krachtiger is dan THC. Wat betekent deze krachtige cannabinoïde vanuit een farmacologisch oogpunt?
LL: We kunnen nadenken over het yin- en yang-effect van deze verbinding. Als we het willen hebben over farmacologische effecten in de zin van het mogelijke farmacotherapeutisch effect van deze verbinding, kunnen we veronderstellen dat het gebruik van een zeer lage dosering, een microdosis, vergelijkbaar met wat er nu gaande is op het gebied van psychogene verbindingen zoals LSD, psylocibine en dergelijke stoffen, gunstige effecten zouden kunnen uitoefenen, zonder bijwerkingen te veroorzaken.
Aan de andere kant kan dit een risico betekenen bij het recreatieve gebruik van cannabis. Stel je voor dat we deze THCP-rijke variëteit hebben en iemand rookt er een joint van, dan kunnen er verschillende problemen ontstaan.
De overstimulering van CB1-receptoren kan problemen veroorzaken. Het probleem is dat de meeste cannabinoïden bifasische effecten hebben, bijvoorbeeld anxiolytische (angst-bestrijdend) effecten bij een lage dosis en anxiogeen (angst-verhogend) bij een hogere dosis, wat ook het mogelijke resultaat kan zijn van tetrahydrocannabiforol.
VB: Waarom is het ontdekken van cannabisverbindingen nog steeds belangrijk?
LL: Aan de ene kant geven deze verbindingen aan dat er met nieuwe technologieën en gericht onderzoek verschillende minder belangrijke verbindingen in cannabis kunnen worden geïsoleerd, en aan de andere kant maakt de identificatie van nieuwe moleculen, zelfs in zeer kleine hoeveelheden, de weg vrij voor onderzoek naar de potentiële farmacologische eigenschappen in preklinische modellen van verschillende pathologieën, die later opgevolgd worden door klinische onderzoeken. Het is een stap vooruit. Wanneer we een andere verbinding vinden, kunnen we deze verbinding in verschillende soorten modellen gaan gebruiken. Daarna kunnen we toepassingen bedenken voor specifieke pathologieën in mensen.
Ik zie dit ook als een belangrijke stap om ons te helpen het proces van standaardisatie van medische variëteiten te verbeteren en deze beter te kunnen benoemen. Momenteel zijn de THC- en CBD-concentraties de enige twee belangrijke parameters in cannabis, maar in de plant vinden we ook CBC, CBG, CBDV enzovoort. We weten echter niet wat hun concentraties zijn bij het gebruik van medicinale cannabis, dus we kunnen ons ook voorstellen dat er andere verbindingen in de plant aanwezig kunnen zijn met specifieke farmacologische werkingsmechanismen, die heel goed voor andere pathologieën zouden kunnen worden gebruikt.
VB: Wat zijn uw plannen voor de toekomst?
LL: Wat we tot nu toe hebben ontdekt is slechts een klein deel van alle cannabinoïden of fytocannabinoïden die nog ontdekt kunnen worden. In feite veronderstellen we dat er overeenkomstige cannabigerolische verbindingen, cannabichromenische verbindingen, cannabinoïden met butyl-homoloog, eptyl-homoloog moeten zijn, zoals voor de varinoïden, de propyl-homoloog die al eerder zijn ontdekt enzovoort... dus er staat ons nog een hoop werk te wachten. Ik zal zeker doorgaan met fundamenteel onderzoek, want dat is wat ik heel graag doe, ook al ontbreekt het voortdurend aan financiering. Sinds kort zijn we nieuwe modellen voor chronische pijn aan het karakteriseren. We zijn met name geïnteresseerd in de neurobiologie van vulvodynie of vaginale pijn. Dit komt omdat de biomoleculaire, morfofunctionele en cellulaire routes die bij deze pathologie betrokken zijn, zeer slecht worden begrepen.
Als neuropathische neurofarmacoloog gespecialiseerd in pijn vind ik persoonlijk dat vulvodynie beter gekarakteriseerd moet worden om moleculaire doelen te vinden zodat deze slopende ziekte, waar meer dan 16% van de vrouwen mee te kampen heeft, farmacologisch gemoduleerd kan worden en beter te behandelen is.
Professor Luongo, we willen u vriendelijk bedanken voor het delen van deze inzichten met ons en we wensen u veel succes in de voortzetting van deze belangrijke onderzoeksactiviteiten.
