Door Guillermo Moreno-Sanz
Dr. Moreno-Sanz is auteur van meer dan 30 wetenschappelijke artikelen en eigenaar van drie octrooien die de rol van het endocannabinoïde systeem bij pijnperceptie beschrijven. Hij is afgestudeerd in Biochemie en Organische Scheikunde aan de Universiteit van Zaragoza en behaalde hij zijn PhD in Neurowetenschappen aan de Complutense Universiteit van Madrid, in Spanje. Hij deed uitgebreide internationale ervaring op met langdurige fellowships in Nederland, Italië en de Verenigde Staten. Het grootste deel van zijn academische carrière bracht hij door aan de University of California, Irvine, waar hij een nieuwe klasse cannabinoïde pijnstillers ontdekte met een hoog klinisch potentieel. In 2017 trad hij op als adviseur van de National Academies of Sciences van de Verenigde Staten bij de voorbereiding van het rapport 'The health effects of cannabis and cannabinoids' (De gezondheidseffecten van cannabis en cannabinoïden). Later richtte hij Abagune Research op om wetenschappelijk advies en R&D-oplossingen te verlenen aan de internationale cannabisindustrie. In 2020 heeft hij de wetenschappelijke en medische leiding van Khiron Life Sciences in Europa op zich genomen.
"Maak kennis met de experts" is een serie interviews afgenomen door experts op het gebied van Cannabis met voorlopers in de wereld van onderzoek en klinische wetenschap over het gebruik van Cannabis als medicijn.
Dr. Robert Laprairie is een assistent-professor en Research Chair (leerstoel) aan de GlaxoSmithKline-Canadian Institutes in Health Research for Drug Discovery and Development aan het College of Pharmacy and Nutrition, University of Saskatchewan, Canada. Robert is ook de voorzitter en directeur Educatie aan het Canadian Consortium for the Investigation of Cannabinoids (CCIC of Canadees Consortium voor Onderzoek naar Cannabinoïden).
Hij ontving in 2021 de William A. Devane Young Investigator Award, een prijs die wordt uitgereikt aan onderzoekers door de International Cannabinoid Research Society (ICRS). Robert en zijn laboratorium zijn al bijna 10 jaar geïnteresseerd in de moleculaire farmacologie van cannabinoïden. Hij heeft inmiddels al bijna 50 onderzoeken op dit gebied gepubliceerd.
Guillermo Moreno-Sanz: Robert, kunt u ons vertellen hoe u bent begonnen met onderzoek naar cannabinoïden? Welke aspecten van de endocannabinoïde fysiologie interesseerden u het meest?
Robert Laprairie: Tijdens mijn masterstudie aan de Dalhousie University raakte ik door mijn begeleider geïnteresseerd in een project waarin onderzoek werd gedaan naar de genregulatie van de type 1 cannabinoïde-receptor (CB1-receptor) bij de ziekte van Huntington. Patiënten met de ziekte van Huntington verliezen ongeveer de helft van hun CB1-receptoren voordat er symptomen optreden. Mijn begeleider en ik wilden begrijpen hoe en waarom dit gebeurde. Ik besefte al heel vroeg in dit onderzoek hoe nieuw het onderzoeksgebied van cannabinoïden was en hoeveel algemene onbeantwoorde vragen er waren. Die openheid en onbekendheid van het cannabinoïden onderzoek, en dus de mogelijkheid om veel te ontdekken, is wat mij echt aantrok. De vaardigheden die ik heb opgedaan bij het bestuderen van cannabinoïden receptoren zijn ook van toepassing op de twee andere niet-cannabinoïden die we nu in ons laboratorium bestuderen: serotonine-receptoren en orexine-receptoren. We zijn in deze werkgebieden terechtgekomen door samenwerkingen die tot nu toe tot geweldige verrassingen hebben geleid in mijn carrière.
GM: Uw onderzoek is voornamelijk gericht op de farmacologie van cannabinoïde-receptor 1 (CB1). Welke specifieke aspecten van deze doelstelling probeert u beter te begrijpen?
RL: We zijn geïnteresseerd in twee hoofdaspecten van de CB1-farmacologie: allosterische modulatoren en structuur-functierelaties. De meeste moleculen die in het verleden als medicijnen zijn ontdekt en gebruikt, kunnen beschouwd worden als "orthosterische" verbindingen. Dat wil zeggen dat ze binden aan de receptor op dezelfde plaats als hun endogene liganden. THC uit cannabis is bijvoorbeeld een orthosterische verbinding omdat het bindt aan cannabinoïde-receptoren op dezelfde plaats als de anandamide. "Allosterische" modulatoren ("allo" betekent "andere") binden op een andere plaats aan de receptor, ver van de orthosterische plaats. En wanneer ze dat doen, veranderen ze de receptor zodat deze beter (positief) of slechter (negatief) is bij signalering. Wij en andere onderzoekers denken dat allosterische modulatoren een gunstig effect kunnen hebben omdat ze geen bedwelming veroorzaken, zoals THC doet, en mogelijk een betere selectiviteit hebben voor specifieke receptoren. Een structuur-activiteitsrelatie (SAR) is het verband tussen de vorm van een medicijn en het effect ervan op de receptor. Het kunnen voorspellen van de oorzaak en het gevolg van deze interacties kan ons helpen om nieuwe medicijnen te ontwerpen. Bij het ontwerpen van een allosterische of orthosterische cannabinoïde, beoordelen we het vooroordeel van de verbinding tussen verschillende signalen als onderdeel van het begrijpen van de SAR van dat potentiële medicijn. "Bevooroordeelde signalering" maakt deel uit van beide aspecten. Wanneer een molecuul een receptor bindt, neemt die receptor een vorm aan die uniek is voor dat specifieke medicijn. Die unieke vormen bevorderen of verminderen op hun beurt het vermogen van die receptor om specifieke signalen te produceren. Dit unieke medicijn-receptorsignaal wordt "biased signaling" of "bevooroordeelde signalering" genoemd. Sommige signalen worden in verband gebracht met negatieve effecten van geneesmiddelen en andere signalen kunnen positief zijn. Daarom kan het beïnvloeden van het vooroordeel van een receptor tot veiligere geneesmiddelen leiden.
GM: In 2016 was u de eerste die CBD omschreef als een negatieve allosterische modulator (NAM) van CB1. Wat is een "NAM"? Hoe bent u op dit idee gekomen?
RL: Zoals ik al eerder zei, is een NAM een verbinding die op een andere plaats aan een receptor bindt, niet op de "hoofd" of "orthosterische" locatie. NAMs kunnen het vermogen van een receptor om orthosterische verbindingen te binden verminderen en/of het activeringsvermogen van een receptor verminderen, maar ze doen dit zonder te concurreren met de orthosterische verbinding. Toen we voor het eerst cannabinoïden in vitro bestudeerden in de cellulaire modellen van de ziekte van Huntington, observeerden we dat in de cellen die met CBD waren behandeld, de CB1-receptor zich naar het receptormembraan verplaatste. Dat is het soort reactie dat je zou verwachten bij cellen die met een receptorantagonist worden behandeld. Maar toen we de cellen behandelden met een receptoragonist in combinatie met CBD, kwam het effect van CBD niet overeen met een typische antagonist of remmer. In plaats daarvan leek het effect meer op wat anderen waarnamen bij NAMs. Twee jaar later ondersteunden onze gegevens de hypothese dat CBD zich gedraagt als een NAM van CB1-receptoren in gekweekte cellen.
GM: Wat vindt u van het preklinische onderzoek dat daarna volgde, met als doel het in kaart brengen van het effect van CBD op THC-gemedieerde CB1-signalering?
RL: Na de publicatie van ons werk was er veel onderzoek op het gebied van celcultuur en met dieren dat dit idee verder onderzocht. Ik denk dat het meest indrukwekkende moment voor mij was toen Ken Mackie en Alex Striker de elektrofysiologische gegevens van hippocampale neuronen publiceerden die onze waarnemingen ondersteunden. Ik erken ook dat er veel mensen waren die veel effecten van CBD op veel receptoren (bijv. 5HT-1a) zagen en dit is ook erg belangrijk. CBD lijkt een promiscue drug te zijn die met veel verschillende receptoren bindt. Deze promiscuïteit maakt het een uitdaging om de acties van CBD in een levend lichaam te bepalen.
GM: Uw werk wordt vaak geïnterpreteerd als een plausibele verklaring waarom cannabisformuleringen die vergelijkbare hoeveelheden CBD en THC bevatten doorgaans beter te verdragen zijn dan alleen THC. Denkt u dat dit een te simpele beschrijving is van wat er in de werkelijkheid gebeurt?
RL: Ja! Ik denk dat het een oversimplificatie is. Hoewel ik het ermee eens ben dat bewijs uit onze celcultuurresultaten een plausibele verklaring kunnen zijn, denk ik dat er veel factoren zijn die de effecten kunnen verklaren die worden waargenomen bij het consumeren van producten die THC en CBD combineren. Er zijn ook klinische gegevens over de fase van sommige ziektes die geen modulerend effect van CBD laten zien. We weten nu dat CBD aan veel receptoren kan binden en ook de farmacokinetiek van THC kan beïnvloeden. In vitro-modellen zijn waardevol om de moleculaire farmacologie van een verbinding te begrijpen, maar hun bruikbaarheid in een levend menselijk organisme moet heel voorzichtig worden geëxtrapoleerd.
GM: Recente rapporten suggereren dat CBD niet alleen de ongewenste bijwerkingen van THC kan verhinderen, maar ook de therapeutische waarde ervan, bijvoorbeeld bij het verminderen van neuropathische pijn. Klinkt u dit logisch in de oren?
RL: Ja, voor mij is dat absoluut logisch, ongeacht de specifieke werkingsmechanismen die door CBD worden gebruikt: als het de negatieve effecten van THC kan verstoren, dan zou het ook de therapeutische waarde van THC kunnen verstoren.
GM: U bent doorgegaan met onderzoek naar de allosterische liganden van CB1-receptoren. Denkt u dat deze klasse van verbindingen klinisch veelbelovend is? Wat is volgens u op dit moment de meest geavanceerde kandidaat?
RL: Ja, ik geloof dat allosterische liganden van CB1 therapeutisch veelbelovend zijn, vooral omdat de verbindingen die wij en anderen tot nu toe hebben getest op de lange termijn geen tolerantie of afhankelijkheid lijken te veroorzaken en niet duidelijk bedwelmend zijn, zoals het geval is bij THC. Onze gegevens van preklinische epilepsiemodellen waren bijzonder veelbelovend, net als onze samenwerking met prof. Andrea Hohmann in diermodellen van pijn. Ons lab heeft zich van oudsher gericht op positieve allosterische modulatoren (PAM). En hoewel deze zich nog in de vroege ontwikkelingsfasen bevinden, hebben sommige liganden zoals GAT591/GAT593 veel potentieel om verder te worden ontwikkeld. Andere groepen die synthetische NAMs onderzoeken zijn mogelijk verder gevorderd in het bevorderen van verbindingen voor verslavingsstoornissen of middelengebruik, wat ook erg positief is.
GM: Hoe is uw ervaring als cannabinoïde-onderzoeker in Canada? Heeft de regulering van de markt voor volwassen/recreatief gebruik in 2018 uw onderzoek positief of negatief beïnvloed?
RL: Mijn ervaring in Canada is uitstekend geweest en ik denk dat ik dat voor een groot deel te danken heb aan de steun van mijn hogeschool en universiteit. Het regelgevend kader dat nu is ingevoerd in Canada heeft zijn voor- en nadelen. Het voordeel is dat we gemakkelijk cannabisproducten kunnen kopen die identiek zijn aan wat medicinale en recreatieve gebruikers consumeren in het dagelijks leven. Dit is nog steeds een grote uitdaging (zo niet onmogelijk) in de VS. Het nadeel is dat de bureaucratie die komt kijken bij het verkrijgen van vergunningen, met name voor mijn klinische collega's, nog steeds een grote uitdaging is en beperkingen oplegt. De regelgevende instanties in Canada zijn niet in staat geweest om de explosieve vraag naar cannabis door onderzoekers bij te houden en de onduidelijke communicatie van financieringsinstanties en overheidsbeleidsinstanties hebben het voor veel onderzoekers moeilijk gemaakt om hun weg te vinden in het veranderende regelgevingslandschap van cannabis. Hier aan de Universiteit van Saskatchewan heb ik veel geluk gehad, want we hebben een licentie voor de hele universiteit om met cannabis te mogen werken en er is specifiek ondersteunend personeel ingehuurd om ons te helpen met de afhandeling van al het papierwerk. Ik denk dat de legalisatie in Canada in 2018 veel media-aandacht heeft gericht op de wanhopige behoefte aan cannabisonderzoek en voorlichting op het gebied van cannabis. Hierdoor is er ook meer geld beschikbaar gekomen voor onderzoekers zoals ik om deze belangrijke hiaten in onze huidige kennis op te vullen.
GM: Wat is het Cannabinoid Research Initiative van Saskatchewan en wat is uw rol daarin geweest?
RL: Het Cannabinoïde Onderzoeksinitiatief van Saskatchewan oftewel CRIS is een interdisciplinaire onderzoeksgroep aan de Universiteit van Saskatchewan dat cannabis- en cannabinoïde-onderzoekers uit heel Saskatchewan bijeenbrengt. We hebben nu bijna 50 leden van twee universiteiten en zes verschillende hogescholen die zich bezighouden met beleid, landbouw en geneeskunde. Voor de pandemie (en hopelijk daarna) organiseerden we jaarlijkse symposia om ons onderzoek te delen en cannabisvoorlichting te geven. Mijn rol in CRIS was om samen met collega's de biomedische pijler te leiden en onze symposia te organiseren.
GM: U bent Directeur voor Educatie bij het Canadese Consortium voor Onderzoekers van Cannabinoïden (CCIC of Canadian Consortium for the Investigators of Cannabinoids). Wat is het CCIC en wat zijn uw ervaringen ermee?
RL: Het CCIC is een non-profitorganisatie die bestaat uit cannabinoïde-onderzoekers en gezondheidswerkers. We streven ernaar een betrouwbare bron te zijn voor informatie en voorlichting gebaseerd op bewijzen (evidence-based) over de gezondheidseffecten van cannabis en we willen de Canadese hub zijn voor cannabis- en cannabinoïde-onderzoek. Onze leden zijn onder meer studenten, academische onderzoekers, artsen, apothekers, verpleegkundigen en leden uit de sector (leden uit de sector mogen echter niet stemmen om vooringenomenheid te voorkomen). Op het gebied van informatie en voorlichting bieden we (1) een jaarlijkse medische training (CME of continuing medical education) in de vorm van een geaccrediteerde conferentie (dit jaar vindt deze plaats op 21-22 april in een hybride online formaat) die basisvoorlichting en inzicht in nieuwe ontwikkelingen biedt; en (2) de "Canadian Cannabis Syllabus", een volledig geaccrediteerde online cursus van 9 modules met brede kennis over het endocannabinoïde systeem en medicinale cannabis, ontworpen voor professionals in de gezondheidszorg. We moedigen onze volwaardige leden ook sterk aan om het publiek en zorgverleners te betrekken bij lokale presentaties en discussies om voorlichting en informatie over medicinale cannabis te delen. Ik doe zelf 3-4 van deze openbare presentaties per jaar. Mijn ervaring met de CCIC is geweldig. Als master student kreeg ik een beurs van de organisatie en nu overzie ik het beurzenprogramma voor CCIC. Dat is mijn favoriete onderdeel van de CCIC, om iets terug te kunnen doen voor de organisatie en nu zelf beurzen of prijzen uit te reiken aan nieuwe stagiairs.
GM: Bedankt Robert, voor het delen van uw ervaringen met ons!
