Routes of administration and cannabis products with therapeutic purposes

Het enige cannabisgeneesmiddel dat in Spanje is toegestaan en wordt vergoed door de sociale zorgverzekering is Sativex^®, een spray voor toepassing in het mondslijmvlies met een alcoholhoudend extract van de Cannabis sativa-plant met als belangrijkste actieve bestanddelen [delta-9- tetrahydrocannabiol (THC) en cannabidiol (CBD)] in een verhouding van 1:1. Dit geneesmiddel is kosteloos en alleen op doktersrecept verkrijgbaar voor patiënten met multiple sclerose en uitsluitend voor de behandeling van de spasticiteit als gevolg van hun ziekte en alleen als zij niet op andere behandelingen reageren. In de praktijk ziet het gebruik van cannabis voor therapeutische toepassingen er in Spanje echter heel anders uit. Duizenden patiënten, met zeer uiteenlopende ziektebeelden, gebruiken diverse preparaten van deze samenstellingen om hun symptomen te verlichten en de kwaliteit van hun leven te verbeteren. Dit artikel geeft een overzicht van de producten en de meest gebruikte toedieningsmethodes, waarbij de voor- en nadelen van de verschillende methoden met wetenschappelijke nauwkeurigheid worden toegelicht, zodat de patiënten die de producten gebruiken - nu en in de toekomst - weten welke opties het meest geschikt zijn voor elk geval.

Farmacokinetische overwegingen

Bij het kiezen van het optimale product en de optimale toedieningswijze om een bepaald symptoom of ziektebeeld te behandelen, is het belangrijk om rekening te houden met de farmacokinetische eigenschappen van het product. Dat wil zeggen, hoe de werkzame bestanddelen worden vrijgegeven zodra het product in ons lichaam wordt opgenomen, hoe ze worden geabsorbeerd en hoe ze door het lichaam worden gedistribueerd, onwerkzaam gemaakt en afgebroken. Nauw verbonden met de farmacokinetiek is het begrip biologische beschikbaarheid. Dit geeft aan welk percentage van het werkzame bestanddeel de bloedbaan bereikt, het systeem dat in ons lichaam zorgt voor het transport van voedingsstoffen, zuurstof, geneesmiddelen, enz. Al deze zaken bepalen het antwoord op de drie vragen die patiënten zichzelf moeten stellen bij het kiezen van een product en de toedieningswijze: hoeveel cannabinoïden worden in mijn lichaam opgenomen, hoelang duurt het voordat ik de effecten voel en hoelang houden de effecten aan.

Meest gebruikte therapeutische cannabisproducten

Er is een grote verscheidenheid aan cannabisproducten die door patiënten worden gebruikt voor therapeutische doeleinden. Zo is er een beperkt aantal geneesmiddelen dat is goedgekeurd door Amerikaanse en Europese regelgevende instanties. Marinol^® (dronabinol) en Cesamet^® (Nabilone): synthetische analogen van THC in de vorm van capsules; Sativex^® (nabiximols), hierboven omschreven, en Epidiolex^®: Pure CBD, gewonnen uit de plant en verkocht als siroop. De toegang tot deze geneesmiddelen is uiterst beperkt, zowel om klinische redenen (gebrek aan studies waarin de werkzaamheid bij een groot aantal ziektebeelden wordt geanalyseerd) als om financiële redenen (de prijzen zijn in sommige gevallen exorbitant hoog) en om juridische redenen (het gebruik van deze producten is bijna nergens ter wereld toegestaan). Bovendien hebben deze geneesmiddelen farmacologische beperkingen: een zeer beperkt therapeutisch bereik in het geval van de zuivere samenstellingen, en een vaste verhouding THC:CBD in het geval van Sativex. Daarnaast hebben al deze geneesmiddelen een trage farmacokinetiek. Patiënten gaan daarom op zoek naar alternatieve preparaten. Gedroogde bloemen, extracten, oliën en tincturen worden het meest gebruikt. De laatste tijd, echter, stijgt het gebruik van eetbare producten (edibles), zetpillen en sappen.

Meer geconcentreerde cannabisproducten worden in het algemeen extracten of harsen genoemd, en vanwege de hydrofobe aard van cannabinoïden worden deze verkregen met organische oplosmiddelen (zoals hexaan, butaan, aceton, benzeen, isopropanol of ethanol). Het is belangrijk om te benadrukken dat de meeste van dit soort oplosmiddelen heel erg giftig zijn voor het lichaam en dat patiënten geen producten moeten gebruiken die deze middelen bevatten, zelfs niet in minimale hoeveelheden. Het minst giftige oplosmiddel voor de bereiding van deze producten is ethylalcohol (ethanol), gecertificeerd voor gebruik in voeding. Onlangs verschenen er ook cannabisproducten verkregen door extractie met superkritische fluïda, met name kooldioxide (CO2). Dit proces is efficiënter en sneller dan extractie met organische oplosmiddelen en laat geen giftige sporen na in de eindproducten. Vooralsnog is het grootste nadeel de hoge kosten.

Andere cannabisproducten die patiënten het meest gebruiken zijn oliën. Dit zijn minder geconcentreerde preparaten dan harsen of extracten, aangezien ze worden verkregen door het verdunnen van harsen of extracten in plantaardige oliën of door het laten weken van de onbewerkte plant in plantaardige oliën (koud of warm). De meest gebruikte oliën zijn olijfolie, sesamolie, kokosolie en hennepolie.

Wanneer alcohol wordt gebruikt om te verdunnen, worden de producten tincturen genoemd. Deze werden wereldwijd op grote schaal gebruikt toen het medicinaal gebruik van cannabis nog legaal was. Tegenwoordig zijn ze echter niet wijdverbreid vanwege de schade en het bezwaar van continu alcoholgebruik, en vanwege de moeilijke standaardisatie, aangezien ethanol een zeer vluchtig oplosmiddel is.

Er worden cannabisproducten geproduceerd van zowel hars als olie en deze worden in toenemende mate door patiënten gebruikt, onder meer in de vorm van voedingsmiddelen (snoepjes, kauwgom, koekjes, boter, enz.), uitwendige crèmes of zetpillen.

Toedieningswijzen van cannabisproducten

Inhaleren. Het roken van cannabis is het populairst onder recreatieve gebruikers en ook onder therapeutische gebruikers is roken een van de meest populaire vormen van cannabisgebruik. Deze vorm van gebruik moet echter worden vermeden omdat het gepaard gaat met nadelige effecten zoals chronische hoest, bronchitis en vooral het inademen van giftige verbrandingsproducten (o.a. koolmonoxide, teer en ammoniak). Een zeer vergelijkbare manier om cannabis te gebruiken, wat betreft hoe snel het werkt, omvang en duur van effecten, is inhaleren met gebruik van verdampers of vaporizers. Deze apparaten verhitten de cannabisproducten tot een temperatuur waarbij de cannabinoïden worden gedecarboxyleerd, maar zonder het verbrandingspunt te bereiken waarbij giftige bijproducten ontstaan als gevolg van pyrolyse. Met deze methode bereiken de cannabinoïden een paar minuten na gebruik hun maximale concentratie in het bloed en de hersenen. Dit biedt twee belangrijke voordelen in vergelijking met andere toedieningsvormen: aan de ene kant is het therapeutische effect bijna onmiddellijk, wat zeer nuttig is bij acute crises in bepaalde ziektebeelden (pijnpieken, misselijkheid, uitbarstingen van inflammatoire darmziekten, enz). Aan de andere kant wordt door de snelle werking een overdosis vermeden. Bovendien is de biologische beschikbaarheid van de meeste cannabinoïden die met deze methode worden gebruikt zeer hoog (ongeveer 25%, varieert van persoon tot persoon).

Ondanks het feit dat ze voor bepaalde patiënten of in bepaalde situaties geschikt zijn kleven er ook nadelen aan het inhaleren van cannabis met verdampers. De hoeveelheid cannabinoïden die door het lichaam wordt opgenomen varieert bijvoorbeeld sterk en is afhankelijk van bepaalde parameters, zoals de hoeveelheid en het soort cannabisproduct dat in het apparaat is geplaatst, de temperatuur en de duur van de verdamping, de duur en de doeltreffendheid van elke inhalatie, enz. Bovendien zijn de effecten van de cannabinoïden niet van lange duur omdat de veranderingen in de plasmaniveaus snel optreden, zowel oplopend (wat een voordeel kan zijn tijdens, bijv. acute pijncrises) als afnemend. Kortom, inhalatie kan een interessante toedieningswijze zijn voor acute gevallen waarin onmiddellijke verlichting nodig is, maar voor chronische behandelingen, waarbij gedurende langere perioden naar hoge cannabinoïdenniveaus en consistentie in de dosering wordt gezocht, is inhalatie niet de beste optie.

Orale/oromucosale/sublinguale toediening. Veel cannabisproducten die door patiënten worden gebruikt worden oraal, oromucosaal of sublinguaal ingenomen (Sativex^®, extracten, oliën, voedingsmiddelen enz.). In vergelijking met inhalatie duurt het langer voordat de effecten via deze methoden optreden (30 minuten tot 6 uur), ze houden langer aan en, bij een gelijke dosis, zijn minder intens (omdat de biologische beschikbaarheid lager is - ongeveer 15% - ten gevolge van de massale afbraak van de cannabinoïdereceptoren in de lever voordat ze in de bloedbaan terechtkomen). Er zijn geen grote verschillen tussen de orale, sublinguale en oromucosale toedieningswijzen. Deze toedieningswijze wordt gebruikt door chronisch zieke patiënten die continu hoge cannabinoïdenniveaus in hun lichaam nodig hebben.

De intensiteit en de inwerkingtreding van de effecten van eetbare producten zijn moeilijker te beheersen. Dit is een van de redenen waarom deze toedieningswijze vaker tot overdosering leidt. De absorptie verloopt nog trager dan bij de consumptie van harsen of zuivere oliën en de biologische beschikbaarheid is lager en varieert meer van individu tot individu (4-12%).

Topicale toediening. Hoewel er steeds vaker topicale crèmes en zalven worden gebruikt, zijn er geen gecontroleerde studies uitgevoerd naar de distributie en de biologische beschikbaarheid van deze toedieningswijze. Uit het geringe aantal beschikbare preklinische studies dat met huidpleisters is uitgevoerd. blijkt dat opname langzaam is, lang aanhoudt (maximale piek in plasma na ongeveer anderhalf uur, aanhoudend tot 48 uur) en niet te hoog is. Hoewel het potentieel van deze toedieningswijze nog moet worden onderzocht, en omdat verschillende bestanddelen van cannabis onder meer pijnstillende en ontstekingsremmende, eigenschappen hebben, zou het zeer interessant kunnen zijn voor de behandeling van pijn of plaatselijke en oppervlakkige ontstekingen, en bij huidaandoeningen (acne, psoriasis, wonden, insectenbeten, enz.).

Rectale toediening. Tot dusver zijn er geen grondige onderzoeken of klinische of preklinische studies verricht naar de farmacokinetiek van cannabis via deze toedieningswijze. Het gebruik ervan verspreidt zich echter in een alarmerend tempo onder de patiënten. Dit schijnt gebaseerd te zijn op de getuigenissen van een groot aantal gebruikers die beweren zeer grote hoeveelheden THC per dag te kunnen gebruiken (meer dan 1gram), zonder enig psychotroop effect te ondervinden. Het gebrek aan psychoactiviteit is echter zeer waarschijnlijk het gevolg van de zeer lage opname van THC via het rectale slijmvlies. Dit weefsel houdt hydrofobe samenstellingen niet goed vast en cannabinoïden, waaronder THC, hebben deze chemische aard. Er zijn zelfs studies verricht om te proberen de hydrofobiciteit van THC te verminderen om opname via de rectale methode te verhogen. Op deze wijze zijn pro-vormen van THC verkregen (voornamelijk gebonden aan hemisuccinaat) met een grotere biologische beschikbaarheid dan via orale toediening. Hierbij moet wel worden benadrukt dat het gaat om synthetische vormen die zijn afgeleid van THC, met onbekende biologische effecten, en niet om de THC zelf, waartoe de patiënten toegang hebben. De potentiële toepassingen van natuurlijke cannabisproducten via deze toedieningswijze zijn daarom, althans vooralsnog, zeer beperkt. Het is de moeite waard na te denken over het gebruik van deze toedieningswijze, bijvoorbeeld voor lokale behandelingen wanneer het gaat om het bereiken van het uiteinde van het maag-darmkanaal, of voor patiënten voor wie de orale of inhalatietoedieningswijze niet geschikt is.

Kwaliteit van cannabisproducten. Patiënten moeten eraan worden herinnerd dat de markt voor cannabisproducten niet gereguleerd is en dat de producten die ze consumeren gewoonlijk niet aan de meest elementaire gezondheidscontroles worden onderworpen. Ze moeten erop toezien dat ze producten van de hoogst mogelijke kwaliteit gebruiken. In deze context omvat de term kwaliteit twee cruciale begrippen: kennis van de inhoud van de werkzame bestanddelen en de afwezigheid van giftige stoffen. Wat het eerste betreft, is het van essentieel belang om op zijn minst het THC- en CBD-gehalte te weten van de producten die ze gebruiken met het oog op een systematische toediening en om de effecten te kunnen anticiperen na inname van elke dosis. Daarnaast moeten ze er zeker van zijn dat de producten die ze gebruiken geen chemische of biologische schadelijke stoffen bevatten. Ook moeten ze leveranciers kiezen die garanderen dat deze producten afkomstig zijn van gewassen die zijn geteeld op grond en in een omgeving waarin geen zware metalen voorkomen, zonder gebruik van giftige bestrijdingsmiddelen of kunstmest, zonder extractie met oplosmiddelen die schadelijk zijn voor de gezondheid, en vrij zijn van schimmels, gisten en bacteriën of andere giftige stoffen.

Referentielijst

1. Canada H, cartographer Cannabis (marihuana, marijuana) and the cannabinoids. Information for Health Care Professionals. Canada2013.

2. Hazekamp A, Pappas G. Self-Medication with Cannabis. In: Pertwee RG, editor. Handbook of Cannabis. Oxford, United Kingdom: Oxford University Press; 2014.

3. Huestis MA, Smith ML. Cannabinoid Pharmacokinetics and Disposition in Alternative Matrices. In: Pertwee RG, editor. Handbook of Cannabis. Oxford, United Kingdom: Oxford University Press; 2014.

4. Biro T, Toth BI, Hasko G, Paus R, Pacher P. The endocannabinoid system of the skin in health and disease: novel perspectives and therapeutic opportunities. Trends Pharmacol Sci. 2009;30(8):411-20.

5. Brenneisen R, Egli A, Elsohly MA, Henn V, Spiess Y. The effect of orally and rectally administered delta 9-tetrahydrocannabinol on spasticity: a pilot study with 2 patients. Int J Clin Pharmacol Ther. 1996;34(10):446-52.