Por Mariano Garcia de Palau
Nacido en Barcelona el 17 de febrero de 1956. Se licencia en Medicina y Cirugía en la Universidad de Barcelona en el año 1979. Durante 38 años trabaja como médico de urgencias en el ámbito de la medicina laboral. Su interés por el cannabis surge de manera casual, y desde hace unos 15 años se dedica a estudiar el uso terapéutico del cannabis.
Actualmente sigue asesorando en tratamientos con cannabinoides y realiza trabajo clínico con pacientes, colabora con diferentes entidades y asociaciones, ejerce como Consultor Senior para el Grupo Curativa Colombia y es vocal del Observatorio Español Cannabis Medicinal.
Fundacion CANNA ya publicó un artículo del Profesor Koldo Callado sobre el tema que trataremos aquí, que recomiendo leer para completar la información que quiero compartir sobre cannabinoides sintéticos (CS), con la intención de aclarar qué son y su impacto en los usuarios.
Como ya sabemos, los cannabinoides son moduladores del Sistema Endocannabinoide, y el THC fue la molécula que llevó al descubrimiento de este importante sistema de regulación homeostática de muchos organismos. Los fitocannabinoides, que, como su nombre indica, provienen de la planta, son moléculas que interactúan y modulan el Sistema Endocannabinoide (SEC). Este sistema puede ser modulado con diferentes moléculas, muchas de ellas de origen botánico, o herramientas tan sencillas como el ejercicio.
Para estudiar el Sistema Endocannabinoide (SEC) se sintetizaron de manera legal, en laboratorios de universidades o centros de investigación, moléculas sintéticas que pudieran ser empleadas en su estudio y que tuvieran un efecto sobre los receptores más eficaz y potente y con menos sesgo, que el THC proveniente de la planta, que no es un agonista muy potente del receptor CB1, sino un agonista parcial. La intención era también que alguna de estas moléculas sintéticas pudiera ser usada como fármaco, evidentemente después de estudiar su uso en humanos.
Hay que decir que el THC de origen vegetal es mucho menos potente que la mayoría de las moléculas sintéticas, y es realmente amigable en dosis correctas si comparamos su efecto con el de la mayoría de cannabinoides sintéticos. Es por esta cuestión, y por la baja densidad de receptores CB1 en el tallo cerebral, por lo que nunca el THC de origen botánico ha generado un evento mortal en relación con una intoxicación aguda por extracto de THC. No había registros médicos en los que la causa directa de muerte fuera una intoxicación por cannabis. Ahora sí hay registros, desde hace unos años, y esta es la situación que me parece muy importante esclarecer, ya que gran parte de la población y de profesionales de la salud pueden acceder a información en la que se relaciona el uso de cannabis con eventos mortales, o efectos adversos graves, sin especificar de qué se está hablando.
Vamos a clarificar 3 conceptos importantes para entender la situación: existen cannabinoides de origen botánico, o fitocannabinoides, cannabinoides sintéticos legales de origen farmacéutico, y sintéticos ilegales, mal llamados cannabinoides, no comprobado su uso en humanos. Además, hay una mezcla de información entre todos, sin detallar de manera correcta qué datos estamos manejando, se habla de cannabis sin especificar en muchos casos y eso le llega al lector o al profesional de la salud.
Como decía, hay cannabinoides sintéticos de uso legal y comprobados en humanos, THC de industria farmacéutica como Marinol, Cesamet o Dronabinol. La medicina basada en la evidencia estudió estas moléculas y aprobó su uso en humanos. Son moléculas muy parecidas al THC de la planta en su estructura. Se han usado en humanos sin problemas, más allá de los posibles efectos adversos que se pueden presentar con los tratamientos, predecibles y fácilmente solucionables con cambio de dosis o de posología. Son fármacos comprobados y estudiados para su uso en humanos. Estos cannabinoides sintéticos no son un problema, el Dronabinol se usa desde 1985 sin que se haya descrito ningún evento grave.
Por otro lado, están los cannabinoides sintéticos que ahora se encuentran en el mercado ilegal. Se usa la estructura base del THC de la planta, pero le añaden muchos cambios, hay muchos más carbonos y anillos cíclicos y por eso son mucho más potentes en su efecto, hasta 100 veces más que el THC de origen herbal.
Inicialmente se usaban para actuar principalmente sobre receptores CB1, y estudiar las diferencias de afinidad y potencia respecto al THC de origen herbal. Actualmente sabemos que no sólo actúan sobre los receptores CB1, sino que más allá de unirse a CB1R y CB2R, los CS también pueden mediar su acción al dirigirse a una serie de receptores no cannabinoides. Entre estos, los receptores acoplados a proteína G, GPR55 y GPR18, los receptores de hormonas nucleares PPAR y el canal iónico TRPV1 se expresan ampliamente en el Sistema Nervioso Central y participan en la modulación de múltiples vías de señalización intracelular, lo que complica enormemente predecir los efectos de estas moléculas mucho más potentes y sin dosis controladas, sobre estos receptores.
La fecha exacta en que los CS aparecen en el mercado ilegal no se sabe con precisión, pero podemos partir de finales de la década de 1980. Los estudios de relación estructura-actividad (SAR) llevados a cabo por Sterling Winthrop, dieron como resultado la identificación del agonista total o full de los receptores CB1/CB2, WIN 55, y 212-2. Recordemos que el THC es un agonista parcial de estos receptores, o agonista débil, y por lo tanto, su efecto es menos potente que la mayoría de CS. Basándose en la estructura de los compuestos WIN, John W. Huffman y sus colegas de la Universidad de Clemson sintetizaron la primera serie de cannabinoides naftolilindol1 en la década de 1990.
Estos experimentos fueron diseñados para desarrollar un CS para el receptor CB1 y comparar las propiedades de unión de los CS con las del THC. A esto le siguió la síntesis de otros compuestos de naftoilindoles2, naftoilpirroles3 y fenilacetilindol4. Por lo tanto, es probable que, a principios de la década de 2000, los aminoalquilindoles junto con los ciclohexilfenoles5 fueran los CS más comunes y se encontraban en los productos K2/Spice. Estos productos probablemente son los primeros CS comercializados ilegalmente, no hay control sobre estas sustancias ni sobre su distribución, generalmente por internet o incluso en establecimientos comerciales. Algunos de estos CS son hasta 100 veces mas potentes que el THC de origen herbal, esto implica que, sin haber comprobado las dosis en humanos, su farmacocinética y farmacodinámica, su uso pueda llegar a ser incluso mortal.
No hace mucho leía un artículo titulado Una revisión de la literatura sobre el cannabis y el infarto de miocardio: lo que los médicos tal vez no sean conscientes, y me quede realmente sorprendido al comprobar datos sobre CS, bajo el paraguas de uso de cannabis, sin diferenciar claramente que estas moléculas no tienen nada que ver con el uso adulto o terapéutico de los extractos de la planta, que nunca han generado un evento mortal, no hay ningún caso clínico en el que la intoxicación aguda por THC de origen herbal sea la causa de muerte. Ahora sí podemos leer artículos en los que nos relatan eventos graves, incluso mortales, con el uso de CS, y los relatos desde mi punto de vista no son objetivos y pueden generar un impacto muy negativo, sobre todo en los profesionales de la salud que se inicien ahora en el uso terapéutico de la planta, y lean estos artículos sobre los estos efectos tóxicos de los CS, que se atribuyen al uso de cannabis sin especificar de manera correcta, y que sólo ocurren con el uso de cannabinoides sintéticos.
Actualmente, las familias de CS más distribuidas en el mercado son PINACAS y FUBINACAS (ADB O AMB), aunque hay más familias de CS también disponibles. La síntesis de estas moléculas no se detiene y van escapando a los posibles controles analíticos, incluso a los forenses.
Realmente hay muy poca información sobre la producción y tráfico de ADB-FUBINACA y AMB-FUBINACA, y esto se debe probablemente a limitaciones en la detección química de este tipo de sustancias. Por otro lado, la detección de estas sustancias en envíos confiscados por las autoridades de los países europeos sugiere que AMB-FUBINACA y ADB-FUBINACA provienen de empresas químicas con sede en China (donde estas sustancias no están reguladas legalmente), pero son procesadas y empaquetadas en el país de destino. Habitualmente, los CS vienen en forma de un polvo blanco o, a veces, amarillento, que se disuelve en disolventes orgánicos y posteriormente se rocía sobre productos a base de hierbas, lo que permite al usuario consumirlo mediante la inhalación del humo después de la combustión, de forma similar a como se fuma la hierba de cannabis en cigarrillos.
Es importante destacar que este mercado de CS ilegal, actualmente en auge, es muy peligroso, ya que en la mayoría de las ocasiones el usuario o comprador no sabe que va a consumir estas sustancias, que se venden ya en todos los formatos. Recientemente, también se identificó AMB-FUBINACA en forma líquida, lo que facilita su consumo a través de cigarrillos electrónicos y microsellos, posiblemente para adaptar las formulaciones de estas sustancias a las necesidades de los usuarios. Si bien ADB-FUBINACA se detectó en muestras de productos etiquetados como "Black Mamba", "VaperFi", "Freeze" y "Mojo", su análogo AMB-FUBINACA se ha detectado en productos comercializados. bajo el nombre "AK-47 Carat Gold", "Train Wreck2" y "Scooby Snax Limited Edition Blueberry Potpourri", que consisten en mezclas de hierbas listas para ser utilizadas en dispositivos de vaporización, cigarrillos electrónicos, inhaladores, o incluso ingeridas por vía oral. Tengamos en cuenta que, si cambiamos la vía de administración, con la misma dosis podemos conseguir un efecto más rápido o más potente. La vía inhalada nos genera un efecto más rápido que la vía oral, pero menos potente, con las mismas dosis.
El Δ9-THC ha sido consumido por humanos durante milenios y tiene baja toxicidad aguda, pero hay evidencia reciente que indica una toxicidad elevada por la exposición a algunos CS. Se han publicado, por ejemplo, dos informes de casos con intoxicación confirmada con un nuevo CS, hexahidrocannabioctilo (HHC-C8). En el primer caso, un hombre joven fue encontrado profundamente inconsciente y hospitalizado. El cuadro clínico era principalmente neurológico con convulsiones recurrentes y coma. El paciente estuvo en coma durante dos días con una mejora gradual lenta durante las dos semanas siguientes. En el segundo caso, una mujer fue hospitalizada después de haber dormido durante 14 horas y se la encontró en un estado de respuesta mínima. La paciente sufrió somnolencia y sedación pronunciadas durante 3 días, tras lo cual se recuperó gradualmente.
En los 15 años que llevo trabajando con extractos de cannabis, nunca me he encontrado con eventos graves, como los que se relatan en muchos estudios sobre CS. Y tampoco otros profesionales de la salud que trabajan con producto herbal, con los que estamos en contacto desde hace años, me han compartido nunca una situación grave generada por el uso de extractos de planta.
Finalmente, la intención de este texto es alertar del uso de estas sustancias no fiscalizadas, y de las que se tiene poca información. Continuamente se están generando nuevos cannabinoides sintéticos, sin ningún dato para su uso en humanos, y los datos que se van publicando indican que esta situación va a continuar así. Debemos tener muy claro que usando extractos de planta nunca han ocurrido eventos como los descritos, y tenemos que discriminar de manera eficiente qué nos dicen los artículos o estudios publicados, y de que están hablando, cannabinoides sintéticos o fitocannabinoides, para que la información sea objetiva y las conclusiones claras. Se están extrapolando datos erróneos que nada tienen que ver con el uso terapéutico de la planta de cannabis.
Bibliografía:
1. JWH-007, JWH-018, JWH-201, etc.
2. AM-1220, AM-2201
3. JWH-30, JWH-145
4. JWH-203, JWH-250
5. CP-47, 947, CP-55, 940
Prolonged sedation and unconsciousness after intoxication with the novel semisynthetic cannabinoid hexahydrocannabioctyl (HHC-C8): Two case descriptions
Author links open overlay panel Ragnar Thomsen a, Tobias Melton Axelsen b, Nicoline Løkken b, Lisa Maria Gemmerli Krogh c, Nanna Reiter d e, Brian Schou Rasmussen a, Emilie Lund Laursen b Toxicology Reports Volume 14, June 2025, 101912
WHO critical review report: FUB-AMB (MMB-FUBINACA, AMB-FUBINACA) [(accessed September 22, 2020)]; Ser. Technical Representative of the World Health Organization. 2018 Toxicological reports Volume 14 ,June 2025, 191012
Trecki J., Gerona RR, Schwartz MD Synthetic cannabinoid-related illnesses and deaths. N. English. J. Med. 2015; 373: 103–107. doi: 10.1056/NEJMp1505328.
Alipour A., Patel PB, Shabbir Z., Gabrielson S. Review of the many faces of synthetic cannabinoid toxicities. Mento. Clinical Health. 2019; 9: 93–99. doi: 10.9740/mhc.2019.03.093.
Adams AJ, Banister SD, Irizarry L., Trecki J., Schwartz M., Gerona R. Zombie outbreak caused by the synthetic cannabinoid AMB-FUBINACA in New York. N. English. J. Med. 2017; 376: 235–242. doi: 10.1056/NEJMoa161030
Adamowicz PME, Maslanka M. Fatal intoxication with the new synthetic cannabinoids AMB-FUBINACA and EMB-FUBINACA. Clinical. Toxic. 2019; 57: 1103–1108. doi: 10.1080/15563650.2019.1580371
Lam RTM, Leung S., Chong Y., Tsui M., Mak T. Supraventricular tachycardia and acute confusion following ingestion of e-cigarette liquid containing AB-FUBINACA and ADB-FUBINACA: a case report with quantitative analysis of serum drug concentrations. Clin. Toxicol. 2017; 55:662–667. doi: 10.1080/15563650.2017.1307385
Wood DM, Hill SL, Thomas SHL, Dargan PI. Using poison center data to assess acute harms associated with new psychoactive substances. Drug Test Anal. 2014; 6:850–60.
PMCID: PMC7801213 PMID: 33458628 A review of the literature on cannabis and myocardial infarction: what doctors may not be aware of Kimesh Chetty , MBBS, BSc, a, ∗ Andrea Lavoie , BSc, MD, FRCPC, by Payam Deghani , MD b
Di Marzo V, De Petrocellis L. Endocannabinoids as regulators of transient receptor potential (TRP) channels: yet another opportunity to develop new endocannabinoid-based therapeutic drugs. Curr Med Chem. 2010; 17:1430–49.
Iannotti FA, Vitale RM. The endocannabinoid system and PPARs: focus on their signaling communication, action and transcriptional regulation. Cells. 2021; 10:586.
The threat of synthetic cannabinoids: a review of health risks and toxicity Ayman Alzu'bi ,Fátima Almahasneh ,Ramada Khasawneh ,Ejlal Abu-El-Rub ,Worood Bani Panadero and Raed M. Al-Zoubi European Journal of Medical Research volume 29 , Article number: 49 (2024).
